Cagrilintide er et syntetisk peptid som etterligner virkningen av amylin, et hormon som skilles ut av bukspyttkjertelen som regulerer blodsukkernivået og appetitten.Den består av 38 aminosyrer og inneholder en disulfidbinding.Cagrilintid binder seg til både amylinreseptorer (AMYR) og kalsitoninreseptorer (CTR), som er G-proteinkoblede reseptorer uttrykt i ulike vev, slik som hjernen, bukspyttkjertelen og beinet.Ved å aktivere disse reseptorene kan cagrilintid redusere matinntaket, senke blodsukkernivået og øke energiforbruket.Cagrilintide har blitt undersøkt som en potensiell behandling for fedme, en metabolsk lidelse preget av overflødig kroppsfett og økt risiko for diabetes, kardiovaskulær sykdom og kreft.Cagrilintide har vist lovende resultater i dyrestudier og kliniske studier, og har vist betydelig vekttap og forbedret glykemisk kontroll hos overvektige pasienter med eller uten type 2 diabetes.
Figur 1. Homologimodell av cagrilintid (23) bundet til AMY3R.(A) N-terminal del av 23 (blå) er dannet av en amfipatisk a-helix, dypt begravd i TM-domenet til AMY3R, mens den C-terminale delen er spådd å adoptere en utvidet konformasjon som binder den ekstracellulære delen av reseptor.(29,30) Fettsyren festet til N-terminalen av 23, prolinrester (som minimerer fibrillering), og det C-terminale amidet (essensielt for reseptorbinding) er fremhevet i stavrepresentasjoner.AMY3R dannes av CTR (grå) bundet til RAMP3 (reseptoraktivitetsmodifiserende protein 3; oransje).Den strukturelle modellen ble opprettet ved å bruke følgende malstrukturer: en kompleks struktur av CGRP (kalsitoninreseptorlignende reseptor; pdb-kode 6E3Y) og en apokrystallstruktur av 23-ryggraden (pdb-kode 7BG0).(B) Zoom opp av 23 som fremhever den N-terminale disulfidbindingen, en indre saltbro mellom rest 14 og 17, et "leucin glidelåsmotiv" og en intern hydrogenbinding mellom rester 4 og 11. (tilpasset fra Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Fungerende Amylin Analog. J Med Chem. 12. august 2021;64(15):11183-11194.)
Noen av de biologiske bruksområdene til cagrilintid er:
Cagrilintide kan modulere aktiviteten til nevroner i hypothalamus, hjerneregionen som kontrollerer appetitt og energibalanse (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kan hemme avfyringen av oreksigeniske nevroner, som stimulerer sult, og aktivere anoreksigene nevroner, som undertrykker sult.For eksempel kan cagrilintid redusere ekspresjonen av nevropeptid Y (NPY) og agouti-relatert peptid (AgRP), to potente oreksigeniske peptider, og øke uttrykket av proopiomelanocortin (POMC) og kokain- og amfetaminregulert transkript (CART), to anoreksigene peptider, i den bueformede kjernen til hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide kan også forsterke den mettende effekten av leptin, et hormon som signaliserer kroppens energistatus.Leptin skilles ut av fettvev og binder seg til leptinreseptorer på hypotalamiske nevroner, hemmer oreksigene nevroner og aktiverer anoreksigene nevroner.Cagrilintide kan øke følsomheten til leptinreseptorer og potensere leptinindusert aktivering av signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (STAT3), en transkripsjonsfaktor som medierer leptins effekter på genuttrykk (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Disse effektene kan redusere matinntaket og øke energiforbruket, noe som fører til vekttap.
Figur 2. Matinntak hos rotter etter subkutan administrering av Cagrilintide 23. (tilpasset fra Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide kan regulere utskillelsen av insulin og glukagon, to hormoner som kontrollerer blodsukkernivået.Cagrilintide kan hemme glukagonsekresjon fra alfaceller i bukspyttkjertelen, noe som forhindrer overdreven glukoseproduksjon i leveren.Glukagon er et hormon som stimulerer nedbrytningen av glykogen og syntesen av glukose i leveren, noe som øker blodsukkernivået.Cagrilintide kan undertrykke glukagonsekresjon ved å binde seg til amylinreseptorer og kalsitoninreseptorer på alfaceller, som er koblet til hemmende G-proteiner som reduserer syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) nivåer og kalsiumtilstrømning.Cagrilintid kan også potensere insulinsekresjon fra betaceller i bukspyttkjertelen, noe som øker glukoseopptaket i musklene og fettvevet.Insulin er et hormon som fremmer lagring av glukose som glykogen i lever og muskler, og omdannelsen av glukose til fettsyrer i fettvev, og senker blodsukkernivået.Cagrilintid kan øke insulinsekresjonen ved å binde seg til amylinreseptorer og kalsitoninreseptorer på betaceller, som er koblet til stimulerende G-proteiner som øker cAMP-nivåer og kalsiumtilstrømning.Disse effektene kan senke blodsukkernivået og forbedre insulinfølsomheten, noe som kan forebygge eller behandle type 2 diabetes (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid kan også påvirke funksjonen til osteoblaster og osteoklaster, to typer celler som er involvert i bendannelse og resorpsjon.Osteoblaster er ansvarlige for å produsere ny benmatrise, mens osteoklaster er ansvarlige for å bryte ned gammel benmatrise.Balansen mellom osteoblaster og osteoklaster bestemmer beinmassen og styrken.Cagrilintide kan stimulere osteoblastdifferensiering og aktivitet, noe som øker bendannelsen.Cagrilintide kan binde seg til amylinreseptorer og kalsitoninreseptorer på osteoblaster, som aktiverer intracellulære signalveier som fremmer osteoblastproliferasjon, overlevelse og matrisesyntese (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide kan også øke ekspresjonen av osteocalcin, en markør for osteoblastmodning og funksjon (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kan også hemme osteoklastdifferensiering og aktivitet, noe som reduserer benresorpsjonen.Cagrilintide kan binde seg til amylinreseptorer og kalsitoninreseptorer på osteoklastforløpere, som hemmer deres fusjon til modne osteoklaster (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kan også redusere uttrykket av tartrat-resistent sur fosfatase (TRAP), en markør for osteoklastaktivitet og benresorpsjon (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Disse effektene kan forbedre beinmineraltettheten og forebygge eller behandle osteoporose, en tilstand preget av lav benmasse og økt risiko for brudd (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
