API-Drug Peptide Linaclotide: En pille for tarmlindring og komfort

Linaklotid er et syklisk peptid som består av 14 aminosyrer, hvorav tre er cysteiner som danner disulfidbindinger.Linaklotid er strukturelt relatert til de endogene peptidene guanylin og uroguanylin, som er naturlige ligander av guanylatcyklase C (GC-C) reseptoren.GC-C reseptoren uttrykkes på den luminale overflaten av tarmepitelcellene, hvor den regulerer væskesekresjon og tarmmotilitet.Linaklotid binder seg til GC-C-reseptoren med høy affinitet og spesifisitet, og aktiverer den ved å øke de intracellulære nivåene av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP).cGMP er en andre budbringer som medierer ulike cellulære responser, som klorid- og bikarbonatsekresjon, glattmuskelavslapning og smertemodulering.Linaklotid virker lokalt i mage-tarmkanalen, og trenger ikke inn i blod-hjerne-barrieren eller påvirker sentralnervesystemet.Linaklotid produserer også en aktiv metabolitt, MM-419447, som har lignende farmakologiske egenskaper som linaklotid.Både linaklotid og dets metabolitt er motstandsdyktig mot proteolytisk nedbrytning av intestinale enzymer, og elimineres hovedsakelig uendret i avføringen (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Ved å aktivere GC-C-reseptoren øker linaklotid utskillelsen av væske inn i tarmlumen, noe som myker opp avføringen og letter avføringen.Linaklotid reduserer også visceral overfølsomhet og betennelse som er assosiert med irritabel tarmsyndrom (IBS) og andre gastrointestinale lidelser.Linaklotid modulerer aktiviteten til det enteriske nervesystemet og nociceptorene i tykktarmen, som er sensoriske nevroner som overfører smertesignaler fra tarmen til hjernen.Linaklotid reduserer ekspresjonen av smerterelaterte gener, som substans P og kalsitoningen-relatert peptid (CGRP), og øker ekspresjonen av opioidreseptorer, som medierer analgesi.Linaklotid reduserer også frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner, slik som interleukin-1 beta (IL-1β) og tumor necrosis factor alfa (TNF-α), og øker frigjøringen av anti-inflammatoriske cytokiner, slik som interleukin-10 (IL) -10) og transformerende vekstfaktor beta (TGF-β).Disse effektene av linaklotid forbedrer symptomene på forstoppelse og magesmerter hos pasienter med IBS eller kronisk forstoppelse (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaklotid har vist seg å være effektivt og godt tolerert i flere kliniske studier med pasienter med CC eller IBS-C.I disse forsøkene forbedret linaklotid avføringsvaner, slik som avføringsfrekvens, konsistens og fullstendighet;redusert magesmerter og ubehag;og økt livskvalitet og pasienttilfredshet.Linaklotid viste også en gunstig sikkerhetsprofil, med diaré som den vanligste bivirkningen.Forekomsten av diaré var doseavhengig og vanligvis mild til moderat alvorlig.Andre bivirkninger var generelt lik placebo eller lav frekvens.Ingen alvorlige bivirkninger eller dødsfall ble tilskrevet linaklotidbehandling (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).